Клиническая фармакология мочегонных лекарственных средств. Мд, фармакокинетика,фармакодинамика показания и противопоказания к назначению петлевых диуретиков. Мочегонные средства в спорте

Мочегонными средствами (диуретиками) называют лекарственные средства (ЛС), взаимодействующие с различными отделами нефрона почки, вследствие чего увеличивается отделение мочи (диуретический эффект) и солей (салуретический эффект).

Физиология мочеобразования и мочевыделения

Почка имеет сложное строение и состоит из многочисленных (около 1 млн.) структурно-функциональных единиц – нефронов.

В основе мочеобразования и мочевыделения лежат следующие физиологические процессы:

Клубочковая фильтрация – процесс образования первичной мочи (до 150-170 л/сутки) в результате фильтрации крови через капсулу Боумена-Шумлянского в клубочках.

Канальцевая реабсорбция – процесс образования вторичной мочи (1,5-1,7 л/сутки).

Канальцевая секреция – процесс активного выделения ионов калия из крови в мочу (в просвет канальца) на уровне дистального отдела нефрона.

Каждый нефрон содержит сосудистый клубочек, который связан с канальцевым аппаратом посредством капсулы Боумена-Шумлянского. Через стенки капилляров сосудистого клубочка в капсулу происходит фильтрация плазмы крови крупномолекулярных белков. Процесс фильтрации идет очень интенсивно: за сутки образуется 150-170 л фильтрата – первичной мочи. Образовавшийся фильтрат поступает в канальцы, где подвергается значительному, на 99%, обратному всасыванию в кровь, т.е. реабсорбции. Таким образом, после реабсорбции в канальцах остается всего лишь 1% жидкости, что и составляет за сутки 1,5-1,7 л (нормальный суточный диурез). При этом реабсорбция воды в канальцах тесно связана с реабсорбцией различных ионов натрия, калия, хлора и др.

Канальцевая реабсорбция является сложным процессом, в котором принимают участие различные ферменты (карбоангидраза) и гормоны (альдостерон, антидиуретический гормон).

Классификация мочегонных средств

Единой классификации мочегонных средств нет.

Диуретики можно классифицировать с учетом:

Локализации действия в области нефрона:

проксимальный каналец: ингибиторы карбоангидраз (диакарб ), осмодиуретики (маннит );

восходящий отдел петли Генле – петлевые диуретики (фуросемид, урегит );

конечный (кортикальный) участок восходящего отдела петли Генле и начальный участок дистального канальца: тиазидные диуретики (дихлотиазид ) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, клопамид );

конечная часть дистальных канальцев и собирательные трубочки: антагонисты альдостерона (спиронолактон, триамтерен, амилорид ).

По влиянию на обмен ионов калия:

выводящие калий из организма в мочу: фуросемид, урегит, дихлотиазид и др.;

калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтирен, амилорид).

По влиянию на кислотно-щелочное равновесие:

диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз: диакарб;

диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический ацидоз: амилорид, спиронолактон, триамтерен;

диуретики, вызывающие при длительном применении умеренный метаболический алкалоз: фуросемид, урегит, буфенокс, дихлотиазид.

По механизму действия:

диуретики, прямо влияющие на функцию почечных канальцев: фуросемид, дихлотиазид и др.;

диуретики, повышающие осмотическое давление: осмодиуретин (маннит) ;

антагонисты альдостерона: прямые (спиронолактон), косвенные (триамтирен, амилорид).

В качестве мочегонных средств наиболее широко используют препараты, оказывающие угнетающее влияние на функцию эпителия почечных канальцев, т.е. ингибируют реабсорбцию натрия и воды (фуросемид, дихлотиазид и др.).

Для практической деятельности интерес представляет классификация мочегонных средств по силе и скорости развития диуретического эффекта .

Мощные или сильные диуретики. Мочегонные экстренного действия.

Мочегонные средней силы и скорости действия.

Мочегонные препараты медленного и слабого диуретического действия.

К данной группе лекарств относятся средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, и увеличивающие их выведение с мочой.
Средства, повышающие скорость образования мочи, используются при сердечных отеках (хроническая сердечная недостаточность, ХСН), почечных и печеночных отеках. При всех этих формах патологии (особенно при ХСН) у больного имеется положительный баланс натрия (то есть количество натрия, принятого с пищей, превышает его выведение). Выведение натрия из организма сопровождается спадом отеков. Поэтому наибольшее значение имеют те диуретики, которые повышают, прежде всего, натрийурез.
В образовании мочи главную роль играют три процесса:
1) фильтрация;
2) реабсорбция;
3) канальцевая секреция.
Эти процессы обусловлены особенностями морфо-функциональной организации почки. Известно, что мозговой слой почки состоит из нефронов, имеющих в своей структуре сосудистый клубочек, расположенный в капсуле Шумлянского-Боумена, где происходит фильтрация плазмы крови и образование первичной мочи, лишенной высокомолекулярных белков и других соединений. В норме ежедневный гломерулярный фильтрат составляет около 150 литров и в нем содержится приблизительно 1, 2 кг натрия.
Фильтрация - процесс пассивный; обеспечивается насосной функцией сердца, онкотическим давлением недифференцированной части плазмы, а также количеством функционирующих клубочков.
Первичная моча поступает во второй отдел - канальцы, которые подразделяются на проксимальный, дистальный отделы и петлю Генли. В канальцах происходит процесс реабсорбции (то есть обратное всасывание) в кровь воды, ионов натрия, калия, хлора, бикарбоната и др. Также на этом участке полностью реабсорбируются аминокислоты, витамины, глюкоза, белки, микроэлементы. Этот процесс идет с участием ряда ферментов (карбоангидраза и др.) В канальцах наблюдаются и секреторные процессы, в результате которых выделяются некоторые метаболиты, ксенобиотики (например, пенициллин и др.). В результате реабсорбции образуется вторичная моча, выделяющаяся из организма здорового человека в количестве 1, 5 л и соделжащая 0, 005 кг натрия в сутки.
Реабсорбция натрия происходит преимущественно в дистальных отделах канальцев под действием гормона коры надпочечников - альдостерона. В случае повышения уровня альдостерона происходит задержка натрия и воды в организме (что бывает при сердечной недостаточности, заболеваниях печени и др.). Выделение альдостерона стимулируется ангиотензином-II, и поэтому одной из функций последнего является опосредованная задержка в организме натрия, а значит и воды.
В дистальных отделах канальцев на процессы реабсорбции воды влияет также антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин (гормон задней доли гипофиза). АДГ, облегчая обратное всасывание воды, уменьшает объем мочи, повышая ее осмолярность.
Выделены также атриопептиды или натрийуретические факторы, которые вырыбытываются в норме в ушках предсердий при их слишком большом растяжении кровью и регулируют водно-натриевый гомеостаз.
Все основные препараты группы диуретиков действуют на процессы реабсорбции, тормозят их, хотя канальцевую реабсорбцию воды снижают лишь на 1 %.
Для применения в клинической практике имеют важное значение классификации, подразделяющие мочегонные средства по силе действия, скорости наступления эффекта и длительности действия.
КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ
I. Мощные, или сильно действующие ("потолочные") диуретики
- фуросемид, этакриновая кислота;
II. Диуретики средней силы действия, производные бензотиадиазина (тиазидные диуретики)
- дихлотиазид, политиазид;
III. Калийсберегающие диуретики
1) антагонисты альдостерона:
- спиронолактон (верошпирон, "Гедеон Рихтер");
2) с неизвестным механизмом действия:
- триамтерен, амилорид.
По силе действия это слабые диуретики.
IV. Ингибиторы карбоангидразы:
- диакарб.
Данный препарат как мочегонное также относится к слабым диуретикам.
Все четыре вышеперечисленные группы средств в первую очередь выводят соли, прежде всего натриевые и калиевые, а также анионы хлора, бикарбонатов, фосфатов. Именно поэтому препараты этих четырех групп называют салуретиками.
V Осмотические диуретики
- маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин.
Эти мочегонные средства выносят в отдельную группу, поскольку они в первую очередь выводят из организма воду.
Использование диуретиков призвано изменить баланс натрия в организме, сделать его отрицательным. Только в этом случае увеличенная экскреция натрия будет сопровождаться повышением выделения воды из организма и спадением отеков.
Первая группа - "потолочные, высокие", сильные, мощные диуретики (High ceiling diuretics).
ФУРОСЕМИД (Furosemidum; в таб. по 0, 04; 1% раствор в амп. по 2 мл) - считается петлевым диуретиком, так как диуретический эффект связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле, особенно в восходящем ее отделе.
ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА (урегит; Acidum etacrinicum; Uregit; в таб. по 0, 05; 0, 1).
Препараты этой группы тормозят реабсорбцию натрия на 10-20%, поэтому являются мощными, кратковременно действующими диуретиками. Фармакологический эффект обоих препаратов практически одинаков. Механизм действие фуросемида связывают с тем, что он существенно усиливает почечный кровоток (за счет увеличения синтеза простагландинов в почках). Кроме того, этот препарат угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз) в почках, крайне необходимые для реабсорбции ионов. Фуросемид умеренно (в два раза) увеличивает выведение с мочой калия и гидрокарбонатного иона, в большей степени кальция и магния, но снижает экскрецию мочевой кислоты. Помимо диуретического эффекта, фуросемиду присущи следующие действия, обусловленные как прямым влиянием на все гладкие мышцы сосудистой стенки, так и снижением содержания в них натрия, что, в итоге, снижает чувствительность миоцитов к катехоламинам:
1. Прямой кардиостимулирующий;
2. Противоаритмический;
3. Сосудорасширяющий;
4. Контринсулярный.
При приеме внутрь эффект наступает в течение часа, а длительность действия равна 4-8 часам. При внутривенном введении мочегонный эффект наступает через 3-5 минут (в/м через 10-15 минут), достигая максимума через 30 минут. В целом эффект длится около 1, 5-3 часов.
Побочные эффекты.
Одной из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций является гипокалиемия, которая сопровождается слабостью всех мышц, анорексией, запорами и нарушениями ритма сердечных сокращений. Этому способствует также и развитие гипохлоремического алкалоза, хотя данный эффект особого значения не имеет, поскольку действие данных препаратов не зависит от реакции среды.
Основные принципы борьбы с гипокалиемией:
- прерывистое назначение мочегонных средств, вызывающих потерю калия;
- комбинирование их с калийсберегающими диуретиками;
- ограничение натрия в пище;
- обогащение путем богатой калием диеты (изюм, курага, печеный картофель, бананы);
- назначение препаратов калия (аспаркам, панангин).
Препараты этой группы также задерживают секрецию мочевой кислоты, вызывая тем самым явления гиперурикемии. Это особенно важно учитывать у больных, страдающих подагрой.
Помимо гиперурикемии препараты могут вызвать явления гипергликемии и обострение сахарного диабета. Этот эффект наиболее вероятен у больных с латентным и манифестным типами течения диабета.
Способствуя повышению концентрации атрия в эндолимфе внутреннего уха, данные препараты вызывают ототоксический эффект (поражение слуха). При этом, если использование фуросемида вызывает обратимые изменения, то применение урегита, как правило, сопровождаются необратимыми нарушениями слухового аппарата.
Следует также сказать о невозможности сочетания фуросемида и этакриновой кислоты с нефро- и ототоксичными антибиотиками (цепорин, цефалоридин - цефалоспорины первого поколения), аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин и др.), которые тоже оказывают повреждающее побочное действе на орган слуха.
При применении препаратов внутрь отмечаются незначительные, легкие диспепсические расстройства.
При приеме возможны кожные сыпи, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов крови, поражения печени, поджелудочной железы. В эксперименте препараты иногда оказывают тератогенное действие.
Показания к применению:
- в таблетках:
1. При хронических отеках, обусловленных хронической
сердечной недостаточностью, циррозом печени, хроническим нефритом;
2. Как препараты выбора при сердечной недостаточности с тяжелыми нарушениями гемодинамики;
3. В комплексной терапии больных с гипертонической болезнью.
- в растворе (в/в) :
1. При остром отеке мозга и легких (дегидратационная терапия, отнятие воды из тканей);
2. При необходимости проведения форсированного диуреза (при острых медикаментозных отравлениях и отравлениях другими химическими веществами, выделяющимися преимущественно с мочой);
3. Гиперкальциемия различного генеза;
4. При гипертоническом кризе;
5. При острой сердечной недостаточности.
Доза фуросемида, впрочем как и любого другого мочегонного средства, считается правильно подобранной тогда, когда для данного больного диурез в период активной терапии увеличивается до 1, 5-2 литров/сутки.
Этакриновая кислота имеет те же показания к применению, что и фуросемид, за исключением гипертонической болезни, так как она непригодна для длительного применения.
Противопоказания к назначению мощных диуретиков:
- гиповолемия, выраженная анемия, почечная и печеночная недостаточность.
К препаратам мощного, но кратковременного действия относят также торасемид, буметанид, пиретанид.
Диуретики средней силы (производные бензотиадиазина или тиазидные диуретики)
Типичный представитель ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum; в таб. по 0, 025 и 0, 100). Хорошо всасывается из ЖКТ. Мочегонный эффект развивается через 30-60 минут, достигает максимума через два часа и продолжается 10-12 часов.
Препараты этой группы снижают активную реабсорбцию хлора, соответственно, пассивную натрия и воды в широкой части восходящей части петли Генле.
Механизм действия препарата связан с уменьшением энергообеспечения процесса переноса хлора через базальную мембрану. Кроме того, тиазидные диуретики умеренно угнетают активность карбоангидразы, что также увеличивает натрийурез. Хлорурез под действием данного препарата осуществляется в количестве, эквивалентном натрийурезу (то есть хлорурез возрастает также на 5-8%). При использовании препарата отмечается умеренная потеря гидрокарбонатного аниона, магния, но увеличение в плазме крови ионов кальция и мочевой кислоты.
Среди всех мочегонных средств тиазиды оказывают наиболее выраженное калийуретическое действие; между тем тиазиды оказывают также наиболее выраженный антигипертензивный эффект, который объясняется мочегонным действием (уменьшение ОЦК), а также снижением содержания натрия в сосудистой стенке, что снижает сосудосуживающие реакции биологически активных веществ. Дихлотиазид также потенцирует действие гипотензивных средств, используемых одновременно с ним.
Данный препарат уменьшает диурез и чувство жажды при несахарном мочеизнурении, снижая при этом повышенное осмотическое давление плазмы крови.
Достоинства тиазидных диуретиков:
1. достаточная активнсть действия;
2. действуют достаточно быстро (через 1 час);
3. действуют достаточно долго (до 10-12 часов);
4. не вызывают выраженных изменений в кислотно-основном состоянии.
Недостатки тиазидных диуретиков:
1. Так как препараты этой группы действуют преимущественно в дистальных канальцах, они в большей степени вызывают гипокалиемию. По этой же причине развивается гипомагниемия, а ионы магния необходимы для поступления калия внутрь клетки.
2. Применение тиазидов приводит к задержке в организме солей мочевой кислоты, что может спровоцировать артралгии у больного с подагрой.
3. Препараты повышают уровень сахара в крови, что у больных сахарным диабетом может привести к обострению заболевания.
4. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос, слабость).
5. Редкое, но опасное осложнение - развитие панкреатита, поражения ЦНС.
Показания к применению:
1. Наиболее широко используется при хронических отеках, связанных с хронической сердечной недостаточностью, патологией печени (цирроз), почек (нефротический синдром).
2. При комплексном лечении больных с гипертонической болезнью.
3. При глаукоме.
4. При несахарном диабете (пародоксальный эффект, механизм
которого не ясен, но снижается ОЦК, следовательно, снижается чувство жажды).
5. При идиопатической кальциурии и оксалатных камнях.
6. При отечном синдроме новорожденных.
Близкими по активности к тиазидам, но превосходящими их по длительности действия являются препараты КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС) и ОКСОДОЛИН (ГИГРОТОН), а также ИНДАПАМИД и ХЛОРТАЛИДОН.
КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ
СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон; Spironolactonum, Verospironum, "Гедеон Рихтер", Венгрия; в таб. по 0, 025) - слабый калийсберегающий диуретик, являющийся конкурентным антагонистом альдостерона. Спиронолактон по химической структуре очень похож на альдостерон (стероид), а потому блокирует альдостероновые рецепторы в дистальным канальцах нефрона, что нарушает обратное поступление (реабсорбцию) натрия в клетку почечного эпителия и увеличивает экскрецию натрия и воды с мочой. Этот диуретический эффект развивается медленно - через 2-5 суток и довольно слабо выражен. Торможение реабсорбции профильтровавшегося в клубочках натрия составляет не более 3%. Вместе с тем, торможение калийуреза проявляется сразу же после введения препарата. Активность спиронолактона не зависит от кислотно-основного состояния. Препарат обладает существенной длительностью действия (до нескольких суток). Это препарат медленного, но длительного действия. Препарат повышает кальцийурез, оказывает прямое положительное инотропное действие на сердечную мышцу.
Показания к применению:
1. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона - опухоль надпочечников). При этой патологии верошпирон используют как препарат консервативной терапии.
2. При вторичном гиперальдостеронизме, развивающемся при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, нефропатическом синдроме.
3. В комплексной терапии больных гипертонической болезнью.
4. Спиронолактон показан для комбинирования его с другими диуретикими, вызывающими гипокалиемию, то есть для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании других мочегонных средств (тиазиды, диакарб).
5. Препарат назначают при подагре и сахарном диабете.
6. Спиронолактон назначают также для усиления кардиотонического действия сердечных гликозидов (здесь также важен тот факт, что спиронолактон тормозит калийурез).
Побочные эффекты:
1. Диспепсические расстройства (боли в животе, диарея).
2. При длительном использовании совместно с препаратами калия - гиперкалиемия.
3. Сонливость, головные боли, кожные сыпи.
4. Гормональные расстройства (препарат имеет стероидное строение): - у мужчин - может возникнуть гинекомастия; - у женщин - вирилизация и нарушения менструального цикла
5. Тромбоцитопения.
Препарат этой же группы - ТРИАМТЕРЕН (птерофен). Выпускается в капсулах по 50 мг. Слабый калийсберегающий диуретик, начало действия через 2 - 4 часа, продолжительность эффекта - 7-16 часов. Нарушает реабсорбцию натрия в собирательных трубочках и тормозит калийурез (дистальные отделы). Препарат усиливает действие других мочегонных средств, особенно тиазидов, предотвращая развитие гипокалиемии. Способствует выведению уратов. Оказывает гипотензивное действие достаточной силы. Препарат нельзя назначать беременным женщинам, так как происходит угнетение редуктазы, фермента, переводящего фолиевую кислоту в фолиниевую.
Калийсберегающим диуретком слабой силы, по среднй продолжительности действия является также препарат АМИЛОРИД (таб. по 5 мг). Препарат ТРИАМПУР является комбинацией триамтерена и дихлотиазида.
ПРЕПАРАТЫ - ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАГ)
ДИАКАРБ (Diacarbum; фонурит, диамокс; в порошках и таблетках по 0, 25 или в ампулах по 125; 250; 500 мг). Препарат является мочегонным средством средней скорости и длительности действия (эффект возникает через 1-3 часа и длится около 10 часов, при внутривенном введении - через 30-60 минут, в течение 3-4 часов).
Препарат ингибирует фермент карбоангидразу, который в норме способствует соединению в нефроцитах углекислого газа и воды с образованием угольной кислоты. Кислота диссоциирует на протон водорода и гидрокарбонат-анион, который поступает в кровь, а протон водорода - в просвет канальцев, обмениваясь на реабсорбируемый ион натрия, который вместе с гидрокарбонат-анионом пополняет щелочной резерв крови.
Снижение активности КАГ при применении диакарба происходит в проксимальных отделах нефрона, что приводит к снижению образования в клетках канальцев угольной кислоты. Это обусловливает снижение поступления в кровь гидрокарбонат-аниона, служащего для пополнения щелочного резерва крови, и поступления в мочу иона водорода, обменивающегося на ион натрия. В результате увеличивается выведение натрия с мочой в виде гидрокарбонатов; реабсорбция хлора меняется мало. Последнее в сочетании с уменьшением образования и поступления в кровь гидрокарбонатного аниона приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза. Компенсаторно повышается калийурез, что ведет к гипокалиемии.
Снижение активности КАГ диакарбом в эндотелиальных клетках, клетках хориоидального сплетения, ведет к снижению секреции и улучшению оттока спинномозговой жидкости, что способствует снижению внутричерепного давления. Диакарб понижает продукцию внутриглазной жидкости и снижает внутриглазное давление, особенно значимо у больных с острым приступом глаукомы.
Обмен натрия на калий ведет к тому, что этот диуретик, являсь сравнительно слабым мочегонным средством (торможение реабсорбции натрия не более 3%), вызывает сильнейшую гипокалиемию. Кроме того, в связи с тем, что гидрокарбонат натрия не поступает обратно в кровь на пополнение щелочных резервов, развивается сильнейший ацидоз, а в условиях ацидоза действие диакарба прекращается. Таким образом, можно сделать вывод, что диакарб как мочегонное средство используется редко.
Показания к применению:
1. При лечении больных с острым приступом глаукомы (можно в/в). 2. Черепно-мозговая травма с повышением внутричерепного давления.
3. При некоторых формах малых приступов эпилепсии. 4. В сочетании с петлевыми диуретиками для профилактики или устранения метаболического алкалоза. 5. При отравлении салицилатами или барбитуратами для увеличения диуреза и щелочности мочи.
6. При значительном повышении содержания мочевой кислоты в крови с угрозой выпадения ее в осадок при лейкозах, лечении цитостатиками.
7. Для профилактики высотной болезни.
Диакарб назначают по 0, 25 - 1 таблетке на 1 прием в сутки ежедневно в течение 3 - 4 дней с последующим перерывом на 2-3 суток, затем такие курсы и повторяют на протяжении 2-3 недель.
ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
К этой группе мочегонных средств относятся маннитол, концентрированные растворы глюкозы, глицерин. Объединяют эти препараты в одну группу общие механизмы действия. Последние обусловливают то, что диуретически эффект этих мочегонных средств сильный, мощный.
МАННИТОЛ (МАННИТ; Mannitolum)- шестиатомный спирт, являющийся наиболее сильным из существующих осмотических диуретиков. Он способен увеличить диурез на 20% от всего профильтровавшегося в клубочках натрия.
Выпускается в герметически закрытых флаконах по 500 мл, содержащих 30, 0 препарата, а также в ампулах по 200, 400, 500 мл 15% раствора.
Выводится медленно. При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол, как и другие диуретики этой группы, резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК ("высушивающий эффект"). Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением кислотно-основного состояния.
По способности выводить воду из организма, маннитол - почти самый сильный препарат.
Показания к применению:
1. Предупреждение развития или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс) является наиболее распространенным показанием.
2. Маннитол показан как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; а также при отеке гортани.
3. При проведении форсированного диуреза, в частности при отравлении лекарственными средствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), при переливании несовместимой крови.
4. При остром приступе глаукомы.
5. Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина- опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).
Побочные эффекты:
- головная боль, тошнота, рвота, иногда аллергические реакции.

Мочегонные средства (диуретики) - лекарственные препараты, училивающие ввыведение из организма мочи. Основная идея, положенная в основу механизма действия подавляющего большинства диуретиков, заключается в том, чтобы нарушить реабсорбцию ионов натрия. В этом случае значительно большее количество электролита будет экскретироваться, что повлечёт увеличение выделения воды, поскольку в организме она транспортируется главным образом по осмотическому градиенту (см. Мочевыделительная система), создаваемому именно ионами натрия.

Классификация мочегонных средств

Мочегонные средства представлены следующими группами:

Осмотические диуретики: маннит, мочевина.
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид (диакарб).
Петлевые диуретики: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид, клопамил (бриналъдикс), торасемид и др.
Тиазидные диуретики: гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, индапамид и др.
Антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон).
Калийсберегающие диуретики: амилорид, триамтерен.
Растительные мочегонные средства: трава хвоща полевого, листья брусники, бадана и др.

Фармакологическая характеристика мочегонных средств

Диуретики оказывают различное по выраженности и продолжительности влияние на мочеобразование, что зависит от физико-химических свойств и механизма действия.

Осмотические диуретики : маннит, мочевина.

Осмотические диуретики применяются в основном при ургентных состояниях: отёк мозга, отёк легких, гипертонический криз и т.д. Эти препараты вводятся в больших дозах (прядка 30 г) инфузионно. Механизм диуретического действия основан на том, что маннит и мочевина, попадая в нефрон, создают высокое осмотическое давление, нарушая тем самым обратное всасывание воды.

Лекарственные формы:

Маннит - флаконы по 500 мл, содержащие 30 г сухого вещества; ампулы по 200, 400 и 500 мл, содержащие 15% раствор препарата.
Мочевина - флаконы по 250 и 500 мл, содержащие по 30,45,60 и 90 г сухого вещества.

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид (диакарб).

Механизм действия данного препарата достаточно сложен. Блокируя фермент карбоангидразу, ацетазоламид нарушает процесс синтеза угольной кислоты в клетках проксимальных канальцев. В результате, не образуются протоны водорода, необходимые для работы Na⁺/H⁺-обменника, что проводит к нарушению реабсорбции натрия и воды в конце проксимальных канальцев.

Как мочегонное средство ацетазоламид применяется редко, поскольку обладает сравнительно слабым диуретическим эффектом. Однако у него есть ряд довольно специфических показаний к применению, выявленных в последние годы. Он оказывает благоприятный терапевтический эффект при лечении глаукомы. Данный эффект объясняется тем, что в образовании внутриглазной жидкости, усиление которого является одной из причин глаукомы, определенную роль играет карбоангидраза. Блокада этого фермента способствует уменьшению синтеза внутриглазной жидкости и снижению внутриглазного давления.

Кроме того, недавние исследования показали способность ацетазоламида ослаблять проявления горной болезни. Давно известна способность ацетазоламида облегчать течение эпилепсии, особенно у детей, что позволяет применять этот препарат в комплексной терапии этого заболевания.

Лекарственные формы:

Диакарб - таблетки по 0,25.

Петлевые диуретики : фуросемид (лазикс); этакриновая кислота (урегит); буметанид; клопамил (бриналъдикс); торасемид и др.

Петлевые диуретики представляют большой практический интерес. Механизм мочегонного действия этих препаратов этой группы основан на их способности ингибировать Na⁺-K⁺-2C1⁻ котранспортер в толстом восходящем отделе петли Генле, в результате чего развивается быстрый и мощный диуретический эффект (до 15 л в сутки).

Показаниями для применения явлтются такие ургентные состояния как острый отёк мозга, отёк легких, острая сердечная недостаточность, а также гипертоническая болезнь, особенно в период обострения (гипертонический криз). Гипотензивное действие петлевых диуретиков определяется уменьшением объема циркулирующей крови и снижением концентрации натрия в крови, что способствует повышению эластичности сосудов и уменьшению их чувствительности к катехоламинам (норадреналин и адреналин).

Однако, несмотря на мощный гипотензивный эффект, для длительного лечения гипертонической болезни петлевые диуретики применять нецелесообразно из-за быстрого снижения диуретического эффекта (повторные введения характеризуется значительным ослаблением мочегонного действия), компенсаторного повышения артериального давления, нарушений электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия и т.д.), возможности развития псевдогиперпаратиреоза (заболевания, при котором повышена продукция паратиреоидного гормона) вследствие ингибирования канальцевой реабсорбции ионов кальция.

Лекарственные формы:

Фуросемид - таблетки по 0,04; ампулы по 2 мл, содержащие 1% раствор препарата.
Этакриновая кислота - таблетки по 0,05; ампулы, содержащие по 0,05 натриевой соли этакриновой кислоты.
Клопамид - таблетки по 0,02.

Тиазидные диуретики : гидрохлортиазид; циклометиазид; хлорталидон; индапамид и др.

Тиазидные диуретики - наиболее распространённая в амбулаторной практике группа мочегонных средств. Механизм действия данных препаратов заключается в блокаде Na⁺-C1⁻ котранспортера в дистальных канальцах. В результате развивается достаточно выраженный диуретический эффект, который в отличие от эффекта петлевых диуретиков, сохраняется довольно продолжительное время. В этой связи препараты данной группы являются наиболее подходящими диуретиками для длительного лечения хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Тиазидные диуретики широко используются в различных комбинированных гипотензивных препаратах.

В то же время, продолжительное введение тиазидных диуретиков сопряжено с целым рядом довольно серьёзных побочных эффектов. Главный из них - выведение из организма ионов калия (калийуретическое действие). Как показали многолетние исследования, в которых были задействованы клиники различных государств, такое действие может привести к осложнениям со стороны работы сердца вплоть до так называемой внезапной сердечной смерти . Поэтому применение тиазидных препаратов должно сочетаться с препаратами калия (калия хлорид, панангин и др.) и калийсберегающими диуретиками.

К существенным побочным эффектам тиазидов следует также отнести диабетогенное действие, в основе которого лежит их способность активировать калиевые каналы в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к нарушению продукции инсулина, а также повышение концентрации уратов в крови (гиперурикемия).

Лекарственные формы:

Гидрохлортиазид - таблетки по 0,025 и 0,1;
Циклометиазид - таблетки по 0,0005;
Хлорталидон - таблетки по 0,05;
Индапамид - драже по 0,0025.

Антагонисты алъдостерона : спиронолактон (верошпирон).

Механизм действия спиронолактона основан на способности блокировать альдостероновые рецепторы в дистальных канальцах, вследствие чего альдостерон не оказывает действие на почки, реабсорбция натрия и воды нарушается, развивается мочегонное действие. Применяется спиронолактон в основном в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками, поскольку сохраняет в организме ионы калия.

В последние годы выявлено новое направление в клиническом применении спиронолактона. Выяснилось, что блокируя альдостероновые рецепторы, которые были обнаружены в миокарде, этот препарат эффективно препятствует развитию сердечного ремоделирования. Этот патологический процесс активируется после инфаркта миокарда и направлен на замещение сохранившихся мышечных волокон соединительной тканью. Установлено, что использование спиронолактона в составе комбинированной терапии на 30% уменьшает смертность в течение 5 лет после перенесённого инфаркта миокарда.

Из других особенностей препарата известно, что он блокирует андрогенные (тестостероновые) рецепторы, в связи с чем у некоторых мужчин возможно развитие гинекомастии и импотенции. У женщин это свойство препарата с успехом используется в лечении различных гиперандрогений (заболевания, обусловленные повышенным уровнем тестостерона), в том числе гирсутизма, гипертрихоза, поликистоза яичников и др.

Лекарственные формы:

Спиронолактон - таблетки по 0,025 и 0,1.

Калийсберегающие диуретики : амилорид, триамтерен.

Механизм действия этих мочегонных средств заключается в их способности блокировать Na⁺K⁺-обменник, находящийся в конце дистальных канальцев и начале собирательных трубок. Препараты этой группы обладают сравнительно слабым диуретическим эффектом. Главное свойство этих лекарственных средств - способность сохранять в организме ионы калия, с чем связано их название.

Калийсберегающие мочегонные средства применяются главным образом в комбинации с тиазидными диуретиками с целью предотвращения гипокалиемического действия последних.

Лекарственные формы:

Триамтерен - капсулы по 0,05.

Растительные мочегонные средства : трава хвоща полевого, листья брусники и толокнянки, трава зимолюбки, листья бадана и др.

Эти средства обладают умеренным мочегонным действием, которое развивается постепенно. Механизм действия растительных мочегонных средств чаще всего основан на усилении клубочковой фильтрации. Как правило, диуретический эффект сочетается с противомикробным (возможно, за счёт образующегося гидрохинона), что позволяет с успехом использовать их в лечении микробных заболеваний мочевыводящих путей.

Растительные мочегонные средства применяются в виде настоев, отваров. Входят в состав многих лекарственных растительных сборов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

Диуретики - это мочегонные препараты, воздействующие на разные отделы почки, увеличивая отделение урины. Классификация диуретиков в фармакологии очень широка, все лекарства делятся на группы и отличаются по составу, механизму воздействия на организм, времени наступления и продолжительности диуретического эффекта. Важно знать, какие препараты относятся к диуретикам, рассмотрим это.

Клиническая фармакология

Каждый день почки выделяют приблизительно 1,5 литра мочи, которая проходит через разнообразные клубочковые фильтрации, ближние и дальние канальцы и петлю Генле. Далее моча следует непосредственно в мочеточник, а после - в мочевой пузырь, откуда и выводится наружу. В структурах канальцев проходит обратное всасывание практически 90% молекул жидкости и солей, которые нужны организму человека. Беря во внимание эти принципы деятельности мочеиспускательной системы, можно сделать вывод, что диуретики имеют непосредственное влияние на функцию по производству мочи почками и изменяют их регуляцию, усиливая клубочковую фильтрацию. Практически все виды диуретиков действуют, блокируя обратное всасывание солей и воды в отдельных канальцах.

Классификация по механизму действия

лекарства, работающие на уровне клеток почечных канальцев, например, ртутные диуретики («Эплеренон», «Диакарб», «Индапамид», «Буметонид»);
средства, увеличивающие процесс почечного кровообращения («Аминофиллин, «Зуфиллин»);
препараты из лекарственных растений - березовых почек, листьев мучницы, плодов земляники.

Таблица классификации диуретиков по составу:

Петлевые диуретики

Петлевые мочегонные воздействуют на обратное всасывание калия, снижая его, что ведет к повышенному выделению калия с уриной. Чаще всего лекарственные препараты рекомендуют применять перорально на голодный желудок. Существует и вариант внутримышечного и внутривенного введения, за счет чего эффект наступает немного скорее. Употреблять петлевые диуретики в сутки следует не более 2-х раз.

Петлевые диуретики обладают сильнодействующим эффектом и совместимостью с другими средствами-диуретиками и с сердечно-сосудистыми лекарствами. Прием вместе с нестероидными противовоспалительными таблетками запрещен, ведь мочегонные будут усиливать действие других препаратов на организм.

Тиазидные

Тиазидный тип мочегонных - диуретики среднего рода воздействия, а с петлевыми они разнятся тем, что минимизируют выведение калия и максимизируют концентрацию натрия в почке, что дает возможность усилить выведение калия. Медикаменты имеют благоприятное влияние на организм и не требуют от пациента строго придерживаться ограничений в употреблении соли.

Калийсберегающие

Клиническая фармакология диуретиков, сберегающих калий, заключается в том, что мочегонное оказывает действие на дистальные почечные канальцы, в которых либо снижает секрецию калия, либо оказывается антагонистом альдостерона. Калийсберегающие медикаменты употребляются при гипертонии, дабы понизить давление. Однако эти мочегонные имеют легкий эффект, посему употреблять только их для терапии повышенного давления окажется не слишком результативным. Посему таблетки, сохраняющие калий, пьют не в роли единственных, а в комплексе с петлевыми и тиазидными мочегонными лекарствами, чтобы избежать побочных эффектов в виде пониженного содержания калия.

Осмотические

Принцип работы осмотических диуретиков заключается в том, что они усиливают осмотическое давление в плазме крови, благодарю чему из тканей, которые отекли, происходит выведение жидкости и растет объем крови, которая циркулирует. Это уменьшает обратное всасывание натрия и хлора. При назначении данных диуретиков следует обратить внимание на побочные болезни человека, поскольку они могут плохо подействовать при болезнях печени и почек.

Группы диуретических препаратов по силе воздействия

Производят классификацию и по силе влияния, выделяя такие типы диуретиков:

легкие;
средние;
сильные.

Легкие мочегонные

Осмотические лекарственные средства выводят воду из отеков.

Легкие препараты используются в гинекологии для удаления отечности ног и рук у пациентки в период беременности. Врачи зачастую назначают осмотические лекарственные средства, ведь основное их действие - выведение воды из отеков. Пользуются легкими мочегонными и для понижения давления у детей и людей преклонного возраста. Зачастую прописывают диуретики, сохраняющие калий в организме. Мягкими мочегонными являются и разнообразные отвары из лекарственных растений. Медикаменты данной группы оказывают мягкий диуретический эффект и не имеют побочных действий.

Средние диуретические средства

К средним диуретикам относятся тиазидные лекарства. Эффект их наблюдается спустя 20-60 минут после применения и продолжается в течение 7-15 часов. Применяют при комплексной терапии повышенного артериального давления (исключая бета-блокаторы), хронических отечностях, которые вызваны острой сердечной недостаточностью, диабетом, камнями в почках и глаукомой.

К диуретикам относятся такие сильнодействующие мочегонные

«Лазикс», который можно употреблять как перорально, так и в виде инъекций. Основной его плюс - быстрый результат.
«Спиронолактон», который применяется при разнообразных отеках.
«Маннитол», производимый в форме порошка для употребления при отечностях мозга и легких, и при химических отравлениях.

Препарат начинает действовать уже через несколько минут и продолжает до 2-8 часов.

Эффект от диуретиков быстрого воздействия начинается уже через несколько минут и продолжает до 2-8 часов. Список диуретиков: «Фуросемид», «Урегит», «Маннит». Диуретики среднего эффекта дают результат спустя 1-4 часа, а действие их наблюдается на протяжении 9-24 часов. Названия лекарств: «Дихлотиазид», «Диакарб», «Триамтрен». Эффект медленных мочегонных наступает спустя 2-4 суток после применения, а продолжается приблизительно 5-7 дней. Наиболее известное средство в данной группе - «Спиронолактон».

Диуретики от отеков

В ходе терапии хронических отечностей зачастую применяют такие сильные мочегонные: «Фуросемид», «Пиретанид», «Торасемид». Принимать их следует короткими курсами, делая перерывы, дабы не допустить привыкания, а впоследствии - понижения эффекта диуретика. Чаще всего лечение проходит по следующей схеме: мочегонные принимаются по 5-20 мг в сутки, пока отеки не спадут. Затем делают перерыв на несколько недель, а после возобновляют лечение.

Кроме сильнодействующих диуретиков, для терапии отеков применяются и мочегонные среднего эффекта. Примеры: «Политиазид», «Клопамид», «Метозалон», «Гидрохлортиазид». Употреблять препараты рекомендуют по 25 мг в сутки. Лечение следует проводить длительное время, не назначая перерывы.

В ситуациях, когда отек не сильный, специалисты рекомендуют легкие (калийсберегающие) диуретики: «Амилорид», «Спиронолактон», «Триамтерон». Назначают препараты в дозировке 200 мг в сутки, разделяя на 2-3 приема. Срок проведения терапии составляет несколько недель, затем курс возобновляется в случаях необходимости спустя 2 недели.

К основным препаратам этой группы относятся препараты: триамтерен, амилорид, спиронолактон, канреонат калия.

Фармакодинамика. Калийсберегающие препараты прямо или косвенно подавляют пассивный транспорт ионов Na + в клетки эпителия нефрона β-белками-переносчиками, пареважно в дистальных канальцах почек, в результате чего увеличивается суммарный диурез. Учитывая факт блокады именно пассивного транспорта ионов Na +, количество ионов К + в крови, а следовательно, и в организме остается неизменной, чем препараты этой группы выгодно отличаются от других мочегонных препаратов.

Фармакокинетика назначают внутрь после еды, хорошо усваиваются в пищеварительном тракте; в крови до 80% связываются с белками плазмы; активно биотрансформируются в печени, но экскретируются и почками в неизмененном виде; длительное использование препаратов этой группы может способствовать развитию гиперкалиемии общим противопоказанием для использования препаратов этой группы является гиперкалие- мия. Кратность назначения 1-2 раза в сутки.

Побочные эффекты: одним из побочных клинических эффектов, которые могут возникнуть у пациентов, длительно используют калийсберегающие препараты, могут быть гиперкалиемия (оказывается лабораторно и электрокардиографически), а также метаболический ацидоз, особенно у больных с почечной недостаточностью (при клубочковой фильтрации ниже 50 мл / мин (норма 100-130 мл / мин) для устранения явлений ацидоза вводят гидрокарбонат натрия, введение повторяют до положительных изменений на ЭКГ; побочным эффектом использования калийсберегающих препаратов может быть гипергликемия, гиперурикемия и артериальная гипотензия, которую устраняют временной отменой диуретиков этой группы или переводом пациента на диуретики других групп.

триамтерен

Фармакодинамика Триамтерен уменьшает поступление ионов Na + из просвета канальца внутрь клетки, что обусловлено пространственной сходством молекулы препарата к иону Na +, в результате чего он взаимодействует с β-белком-переносчиком. Благодаря такой конкуренции нарушается транспорт ионов Na + внутрь клетки. Уменьшение внутриклеточного пула Na + уменьшает его активный транспорт через базальную мембрану.

Особенностью действия триамтерен является то, что он не влияет на диуретическое выведение ионов К +. В результате концентрация ионов К + в сыворотке крови не уменьшается, что позволяет применять триамтерен вместе с сердечными гликозидами. Триамтерен существенно не влияет на кислотно-щелочное равновесие, но несколько увеличивается pH мочи, вследствие уменьшения экскреции ионов водорода Н + и увеличение секреции анионов НСO3-. При его применении в определенной степени усиливается выделение мочевой кислоты, нарушается обмен фолиевой кислоты. Из-за сходства химического строения триамтерен к фолиевой кислоты препарат способен угнетать редуктазы, которая превращает фолиевую кислоту в фолиниевую. Последнее следует учитывать при назначении препарата беременным и детям раннего возраста.

Фармакокинетика. 50-70 % препарата абсорбируется при пероральном применении; максимальная концентрация в крови определяется через 1,5-2 ч; диуретический эффект наступает в среду через 15-20 мин и продолжается до 6-8 часов. Метаболизируется в печени (метаболизируется в печени 90%, а значит, следует проявлять осторожность при патологии печени), выводится с желчью и почками: интенсивно секретируется в проксимальном отделе нефрона. Период полувыведения (Т1 / 2) составляет от 45 мин до 2,5 ч - в зависимости от функционального состояния печени и интенсивности диуретического эффекта; кратность назначения 1-2 раза в сутки.

Амилорид - по действию и клиническим применением близок к триамтерен.

Фармакодинамика как Калийсберегающие препарат подобный триамтерен, используют как самостоятельно, так и в комбинации с другими средствами (в том числе с тиа- зидамы и петлевыми диуретиками).

Фармакокинетика внутрь после еды, хорошо усваивается: до 90% принятого препарата попадает в кровь пациента; амилорид выводится почками в неизмененном виде (следует проявлять осторожность при определении дозы при почечной недостаточности); период полувыведения (Т,) составляет 2-4 ч; назначается 1-2 раза в сутки.

Противопоказания: гиперкалиемия, метаболический ацидоз, функциональная недостаточность почек, азотемия, патология печени, первый триместр беременности.

Спиронолактон (верошпирон ) - по химическому строению подобен минералокорти- коида альдостерона.

Фармакодинамика Спиронолактон вызывает Калийсберегающие диуретический эффект через подавление Na +, K + -АТФазы базальной мембраны дистального отдела нефрона. Это уменьшает уровень ионов К + в клетке, а следовательно, сокращает выведение калия с мочой. Кроме того, спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона. Он частично блокирует и альдостеронсинтетазу, уменьшая синтез альдостерона в клетке. Связываясь с ядерным хроматином клеток канальцев, спиронолактон тормозит синтез транспортного β-белка-переносчика, который транспортирует ионы Na + через апикальную мембрану внутрь клетки, тормозит его реабсорбцию с первичной мочи, увеличивая диурез. Однако этот механизм действия начинает проявлять себя не сразу, а лишь на 2-5-й день. Спиронолактон весьма эффективен в случаях гиперальдостеронизма (синдром Конна).

Спиронолактон также ингибирует синтез фермента пермеазы. Пермеаз способствует реабсорбции натрия в дистальных канальцах, но остатки фермента, синтезированные до введения препарата, некоторое время еще продолжают действовать, а значит, проявление действия препарата развивается постепенно, достигая максимума действия в течение нескольких суток.

Спиронолактон также блокирует проникновение натрия и в сосудистую стенку, чем снижает ее чувствительность к сосудорасширяющих препаратов.

Фармакокинетика. Спиронолактон хорошо всасывается (до 90 % принятой дозы), однако в результате значительного метаболизм при первом прохождении через печень биодоступность составляет лишь 30-70%. Препарат связывается с белками крови (альбуминами) 98%. В печени с спиронолактона образуется несколько (всего четыре) метаболиты. Основной метаболит - канреон обеспечивает 70% активности. Спиронолактон, как и его метаболиты, выводится почками (50%) и желчью (50%), канреон - почками (75%). Период полувыведения (Т1 / 2) составляет 10-35 часов.

Взаимодействие спиронолактон проявляет хороший клинический эффект при комбинировании с другими мочегонными и сердечными гликозидами.

Побочные эффекты:

Гиперкалиемия, которая может привести к выраженной брадикардии и метаболического ацидоза

Гинекомастия и импотенция у мужчин; вирилизация и нарушения менструального цикла у женщин;

Гипонатриемия

Повышение уровня метаболически конечных азотистых веществ крови (в частности креатинина до 0,2-2,5 мг / дл).

показания:

- Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна)

Цирроз печени

Нефротоксический синдром

Гипертоническая болезнь;

Длительное использование других диуретиков (салуретиков).