Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 препараты. Фармакологическая группа — Регуляторы потенции. Факторы, определяющие эффективность лечения ЭД

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 рофлумиласт в лечении хронической обструктивной болезни легких

З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, О.Ю. Стулова

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, возникающее в результате воздействия поступающих с воздухом раздражителей, таких как табачный дым и другие загрязняющие вещества внешней среды.

Для ХОБЛ характерно неуклонно прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания (ФВД), и это, пожалуй, самый специфичный функциональный и прогностический признак заболевания. Изменения ФВД легли в основу общепринятой классификации ХОБЛ и стали главной терапевтической мишенью в крупных клинических исследованиях - их первичной или одной из главных конечных точек.

Хотя современная диагностика ХОБЛ и классификация заболевания по степени тяжести построены на регистрации бронхиальной обструкции и степени ее выраженности, воспаление дыхательных путей присутствует уже на ранних стадиях болезни, а его выраженность увеличивается по мере утяжеления ХОБЛ . Хотя и ХОБЛ, и бронхиальная астма относятся к группе обструктивных заболеваний легких, в основе которых лежит воспалительный процесс, сама природа воспаления и каскад воспалительных реакций при этих заболеваниях существенно различаются (рис. 1). Кроме того, в отличие от бронхиальной астмы при ХОБЛ поражаются не только дыхательные пути, но и в значительной степени легочная паренхима, при этом ограничение воздушного потока не полностью обратимо и неуклонно прогрессирует.

Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ и при бронхиальной астме.

Хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ, его механизмы достаточно сложны, но принципиально важно выделить следующие его особенности. Воспаление носит системный характер, приводя к морфологическим изменениям в легких - бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей. Основными клетками, принимающими участие в воспалительном процессе, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги . Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли а, матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8. В основе обострений ХОБЛ лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии .

Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказывали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.

Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ
Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем присутствуют ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа - энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму - АМФ.

Ингибиторы ФДЭ-4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток (рис. 2) . Насколько данный механизм клинически значим и универсален? Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ-4 является цАМФ-специфической и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ-4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ.

Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ .

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х годов теофиллина (рис. 3). Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта . Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях.

Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ-4.

Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одной из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Другой причиной роста интереса к ингибиторам ФДЭ было выявление 11 разных изоформ фермента, имевших различную тканевую принадлежность и свойства, что обещало возможности для адресной терапии с меньшим количеством системных нежелательных явлений.

Шел интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4. Эта работа привела к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы .

В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) и в итоге привело к запрету на применение этого препарата . Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт (табл. 1), и при этом воздействует на подтипы ФДЭ-4, которые вызывают меньше нежелательных явлений .

Таблица 1

Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ

Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мг для приема один раз в сутки), а в 2011 г. - в США (торговое название Daliresp).

Возможности клинического применения рофлумиласта
Влияние на воспалительные маркеры
В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с участием 38 больных ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1) в среднем составил 61 % от должного) было показано, что назначение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед) приводит к уменьшению содержания в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, интерлейкина 8, эластазы нейтрофилов, эозинофильного катионного протеина и α 2 -макроглобулина, а также к уменьшению высвобождения фактора некроза опухоли α из клеток крови . Данное уменьшение активности специфичного для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением ФВД до и после приема бронходилататоров. Полученные результаты представлялись интересными в свете ранее проведенных исследований. Способность рофлумиласта влиять на содержание нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей позволяла предположить, что этот препарат может контролировать воспаление и поддерживать его на уровне, близком к ремиссии, а также, возможно, предотвращать обострения.

Для изучения характера и степени воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было показано, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (р < 0,01) .

В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%) . Содержание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без него (57%). Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали с более быстрым снижением ОФВ 1 за 15-летний период наблюдения. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров ФВД. Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходилататором, может влиять на скорость снижения ФВД.

Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД
Снижение частоты и тяжести обострений является одной из главных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами в Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD - Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD) .

Обострения ХОБЛ связаны с повышением активности воспаления, которое существует после острого периода и удлиняет срок восстановления после обострения . В ранее упомянутом исследовании у пациентов с ХОБЛ были получены четкие доказательства того, что обострения связаны с повышением активности воспаления в виде роста содержания нейтрофилов в мокроте и биоптатах бронхов. В дополнение к этому у пациентов с частыми обострениями даже в стабильном состоянии отмечается более высокая активность воспаления в дыхательных путях .

В когортном многоцентровом 3-летнем исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), где принимали участие 2138 пациентов с ХОБЛ, было наглядно продемонстрировано, что по мере увеличения тяжести ХОБЛ обострения становятся более частыми и более тяжелыми (табл. 2) . Наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ было наличие обострений в предшествующем году. Кроме того, была показана необходимость выделять подгруппу пациентов с частыми обострениями (что может быть сделано при сборе анамнеза) и осуществлять для них специальные меры по профилактике обострений.

Таблица 2

Тяжесть ХОБЛ и частота обострений в исследовании ECLIPSE

Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах -М2-111 и М2-112. Суммарно в них участвовали 2686 пациентов, а различие заключалось в том, что в первое из них включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями Американского торакального общества, а во второе - в соответствии с критериями GOLD . При объединенном анализе данных было выявлено статистически значимое снижение частоты обострений ХОБЛ при лечении рофлумиластом на 14,3% (95% доверительный интервал (ДИ) -25,0 ... -0,02; р = 0,03).

При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, которые получили наибольшую пользу от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие хронического бронхита (хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита лишь на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе.

Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки, n = 1537) или плацебо (n = 1554) показал, что терапия рофлумиластом сопровождалась улучшением ОФВ 1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ 1 - на 55 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором.

Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ - на 17% по сравнению с плацебо (р = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо - относительный риск 0,89, р = 0,02.

Ретроспективный анализ объединенных данных 12-месячных клинических исследований показал, что рофлумиласт достоверно снизил среднюю частоту обострений (на 1 пациента в год) во всех группах пациентов . Время до возникновения любого обострения было достоверно больше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов в группе плацебо (табл. 3). Относительный риск развития обострений в группе рофлумиласта составил для первого обострения 0,89 (р = 0,019), для второго - 0,79 (р = 0,001), для третьего - 0,73 (р = 0,003). При этом эффекты рофлумиласта были наиболее выраженными у пациентов с 2 или более обострениями за предыдущий год (частота обострений в исследовании 1,51 для рофлумиласта против 1,95 для плацебо; различие на 22%). Итак, клиническая эффективность рофлумиласта наиболее выражена у пациентов с частыми обострениями в анамнезе (рис. 4).

Рис. 4. Эффективность рофлумиласта в зависимости от частоты обострений в анамнезе .

Таблица 3.

Влияние рофлумиласта на частоту обострений

Эффективность рофлумиласта в комбинации с другими препаратами
Бронходилататоры длительного действия
В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях М2-124 и М2-125 около половины пациентов продолжали принимать β 2 -агонисты длительного действия во время лечения . В группе рофлумиласта частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших β 2 -агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (р = 0,0011) . Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ 1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно β 2 -агонисты длительного действия или нет (рис. 5) .

Рис. 5. Влияние рофлумиласта на ОФВ 1 при добавлении к терапии тиотропием .

Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий . Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ 1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.

Ингаляционные глюкокортикостероиды
В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС .

При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлумиласта и ИГКС (рис. 6).

Рис. 6. Влияние рофлумиласта на частоту обострений при добавлении к терапии ИГКС .

Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовоспалительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени . Кроме того, у больных ХОБЛ с фенотипом хронического бронхита, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо.

Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с клиническими проявлениями хронического бронхита. Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами.

Заурбек Рамазанович Айсанов - профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ пульмонологии ФМБА России.
Елена Николаевна Калманова - канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики ГКБ № 57 г. Москвы.
Ольга Юрьевна Стулова - канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической эпидемиологии НИИ пульмонологии ФМБА России.ЛИТЕРАТУРА

1. Hogg J.C. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P. 2645.
2. Saetta M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. S17.
3. Barnes P.J., Hansel T.T. // Lancet. 2004. V. 364. P. 985.
4. Barnes PJ. Chemokines in COPD // Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Ed. by R.A. Stockley et al. Oxford, 2007. P. 860.
5. Papi A. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 1114.
6. Perera W. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 527.
7. Rabe K.F. // Expert Rev. Resp. Med. 2010. V. 4. P. 543.
8. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.
9. Boswell-Smith V. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 1237.
10. Wang D., Cui X. //Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. V. 1. P. 373.
11. Spina D.//Br.J. Pharmacol. 2008. V. 155. P. 308.
12. Rennard S. et al. // Drugs. 2008. V. 68. Suppl. 2. P. 3.
13. Hatzelmann A., SchudtC.//J. Pulm. Exp. Ther. 2001. V. 297. P. 267.
14. Grootendorst D.C. et al.//Thorax. 2007. V. 62. P. 1081.
15. Saetta M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. V. 150. P. 1646.
16. Stanescu D. etal. //Thorax. 1996. V. 51. P. 267.
17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. Bethesda, MD, 2010.
18. Perera W. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 527.
19. Bhowmilk A. et al. //Thorax. 2000. V. 55. P. 114.
20. Hurst J.R. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 1128.
21. Calverley P.M.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P. 154.
22. Martinez F.J. et al. Defining patient populations in COPD: Experience with roflumilast. COPD7 2010. Poster 12.
23. Calverley P.M.A. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.
24. Bateman E. et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: Pooled data from pivotal 12-mont studies // European Respiratory Society Annual Congress 2010. Barcelona, 2010. P4003.
25. Hanania N.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. A4435.
26. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.

С увеличением продолжительности жизни и формированием социально активного стереотипа поведения даже в пожилом возрасте эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин приобретает важное значение, а эрекция воспринимается как символ власти, символ мужского достоинства. Важное значение ЭД имеет и для врача, поскольку эрекция является сосудистой реакцией и ее нарушения бывают отражением наличия у пациента сердечно-сосудистой патологии.

Сегодня сформирован достаточный доказательный базис для восприятия ЭД как общетерапевтической проблемы (рис. 1).

Выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента в скрытой форме одного или нескольких заболеваний (диабета, гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС)) .

Наличие тесной корреляции с микро- и макроангиопатиями — безусловное доказательство того, что ЭД является облигатным фактором риска кардиоваскулярных заболеваний .

Результаты специальных проспективных наблюдений (Duke longitudinal study, Swedish study, Caerphilly cohort study) свидетельствуют о том, что у мужчин с относительно низкой частотой половых актов и оргазмов, а также у рано утративших сексуальную активность повышен риск смерти .

Причины ЭД

Если раньше основной причиной ЭД считали различные психологические проблемы, то сейчас это мнение изменилось. В настоящее время известно, что ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как осложнение различных соматических заболеваний .

Основные органические причины ЭД:

нейропатии;
ангиопатии;
дисгормональные состояния (гипогонадизм).

Распространенность ЭД:

при артериальной гипертензии (АГ) — 68%;
при гиперлипидемии — 60%;
ИБС — 56%;
у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), — 57%;
инфаркт миокарда — 64%;
при АГ — 68%.

Как видно из приведенных данных, распространенность ЭД при сердечно-сосудистой патологии крайне высока, более 50% мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют ЭД, однако далеко не каждый второй пациент получает ингибиторы ФДЭ-5 — «золотой стандарт» в лечении нарушений половой функции. С чем это связано? К сожалению, до сих пор существует крайне настороженное отношение к ингибиторам ФДЭ-5, причины которого разно-образны, но к основным из них относятся:

боязнь сердечно-сосудистых осложнений на фоне возросшей сексуальной активности;
недооценка терапевтического эффекта в лечении эндотелиальной дисфункции;
синергизм ингибиторов ФДЭ-5 с гипотензивными препаратами;
невозможность одновременного приема ингибиторов ФДЭ-5 с нитратами.

На каждой причине настороженного отношения к ингибиторам ФДЭ-5 и, следовательно, ограниченного их назначения стоит остановиться отдельно.

Секс и сердечно-сосудистые заболевания

Риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в течение года у здорового 50-летнего мужчины составляет 1%. В результате сексуальной активности он возрастает до 1,01% у здорового мужчины и до 1,1% у мужчины с установленным диагнозом ИБС, т. е. секс сам по себя не увеличивает риск развития ИМ.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений

Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений для здорового мужчины при половом акте составляет один шанс на миллион, он возрастает до двух шансов на миллион в течение двух часов после полового акта для здорового мужчины и до 20 шансов на миллион для мужчины, страдающего ИБС.

Во время полового акта максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) мужчины в среднем достигает 120-130 уд./мин, при этом систолическое артериальное давление (САД) повышается до 150-180 мм рт. ст. Однако эти показатели имеют место в течение лишь 3-5 минут при средней длительности полового акта 5-15 минут.

Так быть или не быть сексу, лечить или не лечить ЭД ингибиторами ФДЭ-5:

Физическая нагрузка мужчины во время полового акта сравнима с нагрузками, получаемыми при повседневной физической активности.
Для оценки степени риска сексуальной активности для мужчин, страдающих сердечно-сосудистой патологией, созданы специальные рекомендации, наиболее широко известными среди которых являются Принстонские.

Боязнь ингибиторов ФДЭ-5 неоправданна, так как негликозидные инотропные средства у пациентов с ХСН увеличивают смертность в среднем в 2,07 раза, а ингибиторы фосфодиэстеразы — в среднем в 1,58 раза (S. Insuf, K. Teo, 1990).

Патогенез ЭД

Дисфункция эндотелия и недостаточная продукция им оксида азота являются важнейшим патогенетическим звеном как АГ , так и васкулогенной ЭД.

Повышенное АД способствует окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается зависящая от эндотелия вазодилятация, что показано в ряде экспериментальных работ (рис. 2).

Развивающееся ремоделирование со снижением эластичности и уменьшением просвета кровеносных сосудов, обеспечивающих кровоток во время эрекции, приводит к развитию васкулогенной ЭД .

Определенную роль в возникновении ЭД при АГ могут также играть изменения гормонального профиля. Во всяком случае, Jaffe А. и соавт. (1996) обнаружили достоверное снижение уровня тестостерона у 32 гипертоников по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что гипертоники были старше по возрасту, имели больший индекс массы тела и в отличие от контрольной группы нередко получали лекарственную терапию.

Наконец, развитию ЭД у мужчин-гипертоников может способствовать получаемая ими гипотензивная терапия.

По мнению некоторых авторов, до 25% случаев возникновения ЭД обусловлено лекарственной терапией. В ряде исследований показано, что сексуальные проблемы чаще отмечаются у пациентов, получающих гипотензивную терапию, чем у пациентов с нелеченной АГ или с нормальными цифрами АД (таблица) .

АГ и ЭД

Хотя обычно контроль уровня АД связан с улучшением качества жизни, появление связанных с лечением побочных эффектов может даже ухудшить самочувствие пациентов, особенно тех, у кого АГ протекает бессимптомно. В частности, ухудшить качество жизни могут нарушения половой функции, вызванные гипотензивными препаратами.

Показано, что в случае развития побочных эффектов от гипотензивной терапии до 70% больных перестают соблюдать режим приема препаратов, а при ухудшении качества жизни больные на 40-60% чаще прекращают лечение по сравнению с пациентами, чье качество жизни не изменилось. Приверженность лечению среди больных АГ в России через год после подбора гипотензивной терапии составила только 30%, причем в 15% случаев причиной для отказа от терапии послужили сексуальные проблемы. Отказ пациентов продолжать лечение в течение длительного времени может быть одним из факторов развития связанных с АГ осложнений и повышения общих расходов на лечение (Flack J. M. et al., 1996). Многие гипотензивные препараты могут вызывать нарушения половой функции, приводя у мужчин к снижению либидо, трудностям в достижении или сохранении эрекции и проблемам с эякуляцией, а у женщин — к задержке оргазма (Croog S. H. et al., 1988; Leiblum S. R. et al., 1994).

Возникновение ЭД чаще связывают с приемом тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas Т., 2000). В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчины (MMAS, 1994) статистически подтверждена роль диуретиков в возникновении ЭД (Derby С. A. et al., 2001). По данным Wassertheil-Smoller S. и et al. (1991), полученным в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании TAIM, связанные с эрекцией проблемы наблюдались у 11% пациентов, получавших в течение 6 месяцев бета-адреноблокатор (атенолол), и у 28% пациентов, получавших тиазидный диуретик (хлорталидон).

Согласно результатам проведенного Ко D. Т. и соавт. (2002) метаанализа, применение бета-адреноблокаторов связано с небольшим, но статистически значимым риском возникновения сексуальной дисфункции (один дополнительный случай на каждые 199 пациентов, получавших лечение бета-адреноблокаторами в течение года), причем ЭД чаще вызывают препараты первых поколений.

Далеко не все классы антигипертензивных препаратов характеризуются одинаковым риском развития половых расстройств (Rosen R. С. et al., 1997). Согласно результатам контролируемого исследования TOMHS, похожая частота возникновения ЭД отмечалась в группе плацебо и при длительном использовании наиболее активных гипотензивных лекарственных средств (в том числе амлодипина, доксазозина, эналаприла) (Grimm R. H. Jr. et al., 1997). Каптоприл и эналаприл улучшали половую функцию в эксперименте (Dorrance A. М. et al., 2002; Hale Т. М. et al., 2002), а по данным Fogari R. et al. (1998) лизиноприл повышал сексуальную активность мужчин-гипертоников. На фоне приема ингибитора ангиотензиновых рецепторов валсартана отмечена даже тенденция к повышению сексуальной активности мужчин (Fogari R. et al., 1999). Аналогичные данные относительно лозартана получены Саго J. et al. (2001) и Hsterri J. L. et al. (2001). Антагонисты кальция также, по-видимому, не ухудшают мужскую половую функцию (Marley J. E., 1989). Таким образом, совершенно очевидно, что АГ является важным фактором риска в развитии ЭД, и пациент, страдающий АГ, должен быть информирован врачом-терапевтом о возможных нарушениях эректильной функции. С пациентом также важно обсудить профилактическое влияние гипотензивной терапии на развитие ЭД, что, несомненно, повысит комплаентность пациента к проводимому лечению.

Не менее важный фактор риска — гипотензивная терапия, часто проводимая без учета влияния конкретного препарата на сексуальную функцию. Врач должен помнить о возможности влияния назначенной терапии на половую функцию мужчин и обсуждать эту проблему со своими пациентами (Ferrario С. М., Levy P., 2001).

Во многих случаях изменение режима приема препаратов может помочь больному преодолеть негативные изменения в сексуальной сфере, наблюдающиеся при некоторых видах лечения. Кроме того, целесообразно выбирать такое гипотензивное лечение, которое не только было бы высокоэффективным в плане снижения АД, но и сохраняло бы качество жизни больного (Верткин А. Л., 2004). Так, например, при развитии ЭД у гипертоников отменяют тиазидные диуретики и неселективные бета-адреноблокаторы.

В этой ситуации предпочтение отдают антагонистам кальция, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и альфа-адреноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу (Khan М. A. et al., 2002; Ferrario С. М., Levy P., 2002), или ингибиторам ангиотензиновых рецепторов, которые могут даже несколько повышать сексуальную активность мужчин (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Итак, лечение ЭД не ухудшает, а может и улучшать течение АГ, однако лечение АГ не улучшает, а может значительно ухудшить течение ЭД.

Как лечить АГ?

Патогенетическим методом лечения АГ является борьба с ожирением, в том числе при помощи секса. Следовательно, необходимо более широкое назначение ингибиторов ФДЭ-5.

Появление на фармацевтическом рынке препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 ознаменовало новую эпоху не только в лечении ЭД, но и в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ФДЭ-5 обладают целым рядом плейотропных эффектов, таких как:

уменьшение ЧСС в покое и ослабление прироста ЧСС во время физической нагрузки после приема ингибиторов ФДЭ-5;
оптимизация легочного кровообращения (снижение давления в легочной артерии (ЛА) и давления заклинивания ЛА);
уменьшение постишемических желудочковых аритмий и зоны инфаркта;
в 80-х годах 20-го столетия в эксперименте была показана возможность ингибиторов ФДЭ (RX-RA 69) тормозить агрегацию тромбоцитов.

В 1998 году на рынке появился первый ингибитор ФДЭ-5 — Виагра (силденафил) и вопроса выбора препарата не стояло. Сегодня на российском рынке имеется уже четыре препарата данного класса, поэтому становится актуальным вопрос о выборе ингибитора ФДЭ-5 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности.

ЭД является также, как и аденома предстательной железы, чаще всего возраст-ассоциированным заболеванием. Сочетание у пациента ЭД и аденомы встречается достаточно часто, поэтому, назначая тот или иной ингибитор ФДЭ-5, необходимо учитывать его взаимодействие с альфа-адреноблокаторами — препаратами, являющимися «золотым стандартом» в лечении аденомы предстательной железы. Все ингибиторы ФДЭ-5 в разной степени взаимодействуют с альфа-адреноблокаторами, что в некоторых случаях может приводить к возникновению ортостатической гипотензии.

Сиалис (тадалафил) не следует назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы (вопрос уроселективности альфа-адреноблокаторов остается не решенным до конца).
Левитра (варденафил) и Виагра (силденафил) назначаются не ранее чем через 6 часов после приема альфа-адреноблокатора, посколько возможно выраженное снижение АД.
Препаратом выбора у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, является Зидена (уденафил), поскольку ее влияние на потенцирование действия альфа-адреноблокаторов в отношении сердечно-сосудистой системы минимально.
По данным клинических исследований совместный прием уденафила с тамсулозином не ассоциируется с клинически значимой гипотензией. Однако уденафил и препараты из группы альфа-блокаторов являются сосудорасширяющими средствами, поэтому при совместном приеме должны назначаться в минимальных дозах.

Зидена (уденафил) и АГ

При одновременном приеме уденафила и блокаторов кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторов или других гипотензивных средств может отмечаться дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 7-8 мм рт. ст., что не является ограничением для совместного назначения Зидены и гипотензивных препаратов и, более того, в ряде случаев позволяет уменьшить дозу последних . Как показано на практике, совместное назначение Зидены и альфа-адреноблокаторов безопасно и потенцирует эффекты обоих препаратов .

В целом Зидена® (уденафил) демонстрирует высокую эффективность и безопасность при лечении ЭД у пациентов с АГ.

У пациентов с АГ терапия уденафилом в таблетках (дозы 100 мг и 200 мг) была эффективной для лечения ЭД легкой и средней степени и приводила к статистически значимому улучшению эректильной функции, по результатам оценки IIEF, SEP и GAQ.

Относительно низкая частота нежелательных явлений при совместной терапии уденафилом и антигипертензивными препаратами свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости препарата у пациентов с артериальной гипертензией.

Применение уденафила у пациентов с АГ не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лежа и стоя.

Выбор ингибитора ФДЭ-5 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности

Нитраты и ингибиторы ФДЭ-5

С точки зрения гемодинамики действие ингибиторов ФДЭ-5 напоминает действие нитратов.

При одновременном приеме с нитратами может возникнуть синергическая реакция со значительным снижением артериального давления.

Если у пациента есть необходимость периодически принимать нитраты, то выбирать, какой из ингибиторов ФДЭ-5 наиболее безопасен, не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после приема этих лекарств или непосредственно во время полового акта, поэтому любые ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны.

Когда можно принимать нитраты после приема ингибиторов ФДЭ-5?

Принимать нитраты можно не ранее чем через 24 ч после приема оптимально действующих ингибиторов ФДЭ-5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила, т. е. у пациентов с ИБС предпочтение следует отдавать оптимально действующим ингибиторам ФДЭ-5.

Клиническая эффективность и безопасность Зидены (уденафила)

Зидена (уденафил) по своему фармакологическому действию аналогичен другим препаратам из группы ингибиторов ФДЭ-5 — силденафилу, варденафилу и тадалафилу.

Отличительная особенность уденафила — наибольшая селективность в отношении ФДЭ-5, по сравнению с другими ингибиторами.

Зидена демонстрирует высокую эффективность после первого приема препарата при любых формах эректильной дисфункции. Проведенные клинические исследования показали, что Зидена также эффективна и безопасна у пациентов с сахарным диабетом и АГ.

Обе дозы Зидены (100 и 200 мг) статистически достоверно по сравнению с плацебо повышали частоту успешных пенетраций, длительность сохранения эрекции и частоту успешных половых актов (оценивалось по опроснику IIEF, вопросы Q3 и Q4; опросник SEP, вопросы Q2 и Q3; опросник GAQ).

Прием пищи и алкоголя не влияет на эффективность действия Зидены, что не ограничивает пациентов в естественном поведении.

Зидена хорошо переносится и удобна в применении. Благодаря высокой избирательности в отношении ФДЭ-5, обеспечивается повышенная безопасность, по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5.

Таким образом, высокий профиль безопасности Зидены (уденафила) является отличительной особенностью препарата. Известно, что при применении других ингибиторов ФДЭ-5 отмечались достаточно часто случаи развития нарушения цветовосприятия и/или миалгии, а также головокружения, обусловленные гипотонией.

Основным фактором, который определяет профиль побочных эффектов при применении ингибиторов ФДЭ-5, является их селективность в отношении этого изофермента. В случае ингибиторов ФДЭ-5 селективность оценивается как соотношение сил воздействия на этот изофермент (IC30) и других форм ФДЭ.

Уденафил является в 10 000 раз более мощным ингибитором в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах.

Кроме того, уденафил в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженной в сетчатке и ответственной за цветовосприятие, что обуславливает отсутствие случаев нарушения цветовосприятия при приеме Зидены.

Уденафил не ингибирует ФДЭ-11, которые локализуются в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких, что обуславливает отсутствие случаев миалгии, болей в пояснице и проявлений тестикулярной токсичности при приеме Зидены (препарат не угнетает сперматогенез).

По данным нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, большинство нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных у пациентов при применении уденафила, были выражены в легкой степени, разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата или лечения.

Наиболее распространенным НЯ у пациентов, принимавших уденафил, были приливы крови к лицу (более 10%), менее частыми (1-10%) являлись головная боль, диспепсия и конъюнктивная гиперемия. Случаев возникновения миалгии и нарушения цветовосприятия не отмечалось.

При сравнении групп пациентов, принимавших уденафил и плацебо, между этими группами не наблюдалось клинически значимых различий в результатах лабораторных исследований, основных показателях жизнедеятельности организма, данных физикального обследования, а также показателях ЭКГ.

Когда можно принять ингибитор ФДЭ-5 после нитрата

После прекращения приема нитратов пациент может начать терапию ингибиторами ФДЭ-5 без угрозы для его здоровья и жизни, по истечении промежутка времени, соответствующего пятикратному периоду полувыведения препарата, что может составить 5 дней.

Быть или не быть?

Лекарственные средства из группы ингибиторов ФДЭ-5 в настоящее время являются препаратами выбора в лечении ЭД, не оказывая клинически значимого действия на различные гемодинамические показатели у здоровых мужчин и страдающих ИБС, находящихся в состоянии компенсации основного заболевания.

Заключение

Природа создала универсальный фосфодиэстеразный механизм взаимосвязей биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки и организма в целом. Свидетельством тому стали открытия последних десятилетий, показавшие возможность применения ингибиторов ФДЭ-5 при различных заболеваниях и патологических состояниях.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении ЭД сопоставима, однако безопасность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистой системы может быть не одинакова.

Препаратами выбора у пациентов среднего и старшего возраста должны быть оптимально действующие препараты, с высоким профилем безопасности и отсутствием тестикулярной токсичности.

Литература

Reffelmann T., Kloner R. A. Therapeutic Potential of Phosphodiesterase 5 Inhibition for Cardiovascular Disease // Circulation. 2003; 15: 239-244.
Gross G. J. Sildenafil and Endothelial Dysfunction in Humans // Circulation. 2005; 111; 742-746.
Persson G. Five-year mortality in a 70-year-old urban population in relation to psychiatric diagnosis, personality, sexuality and early parental death // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Sex and death: are they related Findings from the Caerphilly Cohort Study // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
Moreira E. D., Bestane W. J., Bartolo E. B. et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
Robinson S. D., Ludlam C. A., Boon N. A., Newby D. E. Phosphodiesterase type 5 inhibition does not reverse endothelial dysfunction in patients with coronary heart disease // Heart. 2006; 92 (2): 170-176.
Cheitlin M. D., Hutter A. M., Brindis R. G. et al. ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 273-282.
Hackman A. M., Lackner T. E. Pharmacotherapy for Idiopathic Pulmonary Arterial Hyper-tension During the Past 25 Years // Pharmacotherapy. 2006; 26 (1): 68-94.
Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller K. M. Pathology and aspects of pathogenesis in pulmonary arterial hypertension // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20: 9-19.
Michelakis E. D. The role of the NO axis and its therapeutic implications in pulmonary ar-terial hypertension // Heart Fail Rev. 2003; 8: 5-21.
Lepore J. J., Maroo A., Bigatello L. M. et al. Hemodynamic Effects of Sildenafil in Patients With Congestive Heart Failure and Pulmonary Hypertension // Combined Administration With Inhaled Nitric Oxide. Chest. 2005; 127: 1647-1653.
Sastry B. K., Narasimhan C., Reddy N. K., Raju B. S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1149-1153.
Aldashev A. A., Kojonazarov B. K., Amatov T. A. et al. Phosphodiesterase type 5 and high altitude pulmonary hypertension // Thorax. 2005; 60: 683-687.
Maurice D. H., Palmer D., Tilley D. G. et al. Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Activity, Expression, and Targeting in Cells of the Cardiovascular Sytem // Mol Pharmacol. 2003; 64: 533-546.
Giordano D., De Stefano M. E., Citro G., Modica A., Giorgi M. Expression of cGMP-binding cGMP-specific phosphodiesterase (PDE5) in mouse tissues and cell lines using an anti-body against the enzyme amino-terminal domain // Biochim Biophys Acta. 2001; 1539 (1-2): 16-27.
Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. Ergometric testing and sensitivity of cyclic guanosine 3,5-monophosphate (cGMP) in diagnosing asymptomatic left ventricular dys-function // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
Nichols J. R., Gonzalez N. C. Increase in myocardial cell cGMP concentration in pressure-induced myocardial hypertrophy // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14: 181-183.
Takimoto E., Champion H. C., Li M., Belardi D. et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5 A prevents and reverses cardiac hypertrophy // Nature Medicine. 2005; 11: 214-222.
Tseng C. J., Liu H. Y., Lin H. C. et al. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats // Hypertension. 1996; 27: 36-42.
Hare J. M., Givertz M. M., Creager M. A. et al. Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in patients with heart failure: potentiation of в adrenergic inotropic responsive-ness // Circulation. 1998; 32: 955-963.
Waldman S. A., Murad F. Cyclic GMP synthesis and function // Pharmacol Rev. 1987; 39: 163-196.
The efficacy and safety of udenafil for the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men taking concomitant antihypertensive agents. J Sex Med. 2009 Nov; 6(11): 3166-76. Epub 2009 Aug 17.

Л. О. Ворслов , кандидат медицинских наук, профессор
А. М. Фомин
С. Ю. Калинченко , доктор медицинских наук, профессор

ФПКМР РУДН , Москва

Для цитирования: Дутов В.В. Выбор ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для лечения эректильной дисфункции в урологической практике // РМЖ. 2014. №17. С. 1280

«О, сколько нам ошибок трудных готовит просвещенья дух,
И опыт, сын ошибок трудных,
И гений, парадоксов друг,
И случай, бог-изобретатель...»
А.С. Пушкин

«Ужели вспомнишь без улыбки
Года блаженства моего,
Когда все члены были гибки,
За исключеньем одного.
Увы, те годы пролетели,
И вот уже давным-давно
Все мои члены отвердели,
За исключеньем одного»
А.С. Пушкин

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) не угрожает жизни мужчины, но является для него тяжелейшей физической и психологической проблемой. А.М. Горький писал: «Человек переживает землетрясения, эпидемии, ужасы болезней и всякие мучения души, но на все времена для него самой мучительной трагедией была, есть и будет трагедия спальни».

Понятие «сексуальная дисфункция» включает ЭД и/или расстройства эякуляции - эякуляторную дисфункцию (ЭяД). ЭД, согласно определению Европейской ассоциации урологов (EAU Guidelines), подразумевает «невозможность достижения и удержания эрекции» . ЭД влияет на физическое и психологическое состояние мужчины и существенным образом нарушает качество жизни самого пациента и ухудшает психологический климат в семье. Сексуальная активность мужчины с возрастом снижается, тогда как сексуальные проблемы возрастают . По мере старения организма в мужской популяции отмечен также рост числа случаев артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии (атеросклероза), нередко сочетающихся с сексуальными расстройствами . Эпидемиологическими исследованиями подтверждено, что от 5 до 20% мужчин имеют умеренную или выраженную степень ЭД. Такое расхождение в оценках можно объяснить разницей в методологии проведения популяционных исследований, а также возрастом испытуемых и их социально-экономическим статусом . После 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт. От 75 до 85% пациентов с ЭД не обращаются за лечением. К 2020-2025 гг., по прогнозу ВОЗ, возрастет количество пожилых мужчин (рис. 1), а число страдающих ЭД превысит 300 млн .

Более половины мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в определенной степени испытывают сексуальные расстройства . При этом умеренная или тяжелая степень ЭД отмечена у 19-52% (в среднем у 34,8%) мужчин . Вместе с тем у многих мужчин (от 31,5 до 44,0%) сексуальная активность сохраняется в возрасте 70 и 80 лет . Данное обстоятельство следует принимать во внимание при выборе конкретной лечебной тактики.

Старение связано с глубокими структурными и функциональными изменениями со стороны нижних мочевыводящих путей (рис. 2), которые, в конечном счете, могут привести к симптомам нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). У мужчин старше 50 лет СНМП, по данным опросника I-PSS (международная шкала оценки простатических симптомов) (рис. 3), выявляются в 20-50% наблюдений. Каждые 10 лет прирост СНМП у мужчин после 20 лет составляет 7,3% . Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) обнаруживается более чем у 30% мужчин в возрасте 60 лет и у 43% - в возрасте 70 лет. Клинические проявления ДГПЖ с возрастом становятся все более распространенными. Они выявляются менее чем у 10% мужчин в возрасте 40 лет, примерно у 13% мужчин - в возрасте 50 лет, у 34% мужчин - в возрасте 60 лет и у 38% мужчин - в возрасте 70+ лет. В странах Запада распространенность ДГПЖ будет расти вследствие старения населения. В 2000 г. 6,5 млн мужчин получали лечение от ДГПЖ в США: это число, скорее всего, увеличится до 10,3 млн к 2020 г. . В настоящее время ни один из существующих методов ведения пациентов с ДГПЖ (табл. 1) не исключает развитие ЭД и ЭяД. В то же время принятый в урологической практике в качестве «золотого стандарта» метод трансуретральной резекции простаты (ТУРП) также не приводит к подобным осложнениям, даже в руках весьма опытного хирурга (рис. 4, 5). Заслуживает внимания еще одно обстоятельство - последнее десятилетие ознаменовалось грандиозным прорывом в лечении пациентов с раком предстательной железы. Внедренные методики радикальной простатэктомии также сопряжены с необходимостью профилактики и послеоперационного восстановления ЭД.

Идеальная терапия ЭД подразумевает следующие параметры :

простота;
высокая эффективность;
неинвазивность;
безболезненность;
редкость и малая выраженность побочных эффектов.

К пациентам для ежедневной терапии относят больных среднего и пожилого возраста, с легкой и среднетяжелой степенью ЭД, желающих улучшить качество сексуальной жизни.

Первая линия терапии:

ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, тадалафил, варденафил);
апоморфин (эффективность 28,5-55%, одобрен в ряде стран, кроме США);
другие пероральные препараты: йохимбина гидрохлорид и тразадон (эффективность, сравнимая с эффективностью плацебо у больных с органической ЭД), делеквамин, L-аргинин, женьшень, лимапрост, фентоламин (канцерогенные свойства у животных). Эффективность и безопасность данных препаратов не доказаны, они не нашли своего применения в клинической практике;
препараты местного применения: 2% нитроглицерин, 15-20% гель папаверина;
вакуум-терапия (в случае противопоказаний фармакотерапии).

Вторая линия терапии (если неэффективна терапия первой линии):

препараты для интракавернозного или чрезуретрального введения: алпростадил, папаверин.

Третья линия терапии (при тяжелой ЭД, когда неэффективны препараты первой и второй линий:

фаллопротезирование.

В настоящее время в клинической практике используются различные ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил. Препараты отличаются своими фармакокинетическими свойствами, однако их клиническая эффективность и безопасность сравнимы.

Выбор ингибиторов ФДЭ-5 для лечения пациентов с ЭД объясняется следующими обстоятельствами :

это адаптированное лечение первой линии;
в клинической практике применяются более 30 лет (с 1980-х гг.);
их эффективность обоснована множеством клинических исследований с позиций доказательной медицины;
удобство приема препаратов;
известен и доказан профиль их безопасности.

Противопоказания к применению ингибиторов ФДЭ-5:

повышенная чувствительность к препарату или любому веществу, входящему в его состав;
прием препаратов, содержащих любые органические нитраты;
возраст до 18 лет;
наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II-IV классов по классификации NYHA, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5);
одновременный прием доксазозина, а также лекарственных средств для лечения ЭД;
частое (более 2 р./нед.) применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин);
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В последние годы появилась новая концепция лечения ЭД . Пероральные ингибиторы ФДЭ-5 успешно используются для лечения ЭД, однако при этом не решается полностью проблема психологического дискомфорта в связи с ЭД. Одной из трудностей применения этих препаратов является отсутствие четкого представления о времени осуществления возможной сексуальной активности. Схема применения препарата однократно в день может быть альтернативой для тех пациентов, кто предпочитает спонтанные, а не запланированные сексуальные контакты, или для тех, кто предполагает достаточно интенсивный режим сексуальной активности.

Факторы, определяющие эффективность лечения ЭД

Пациенты определяют успех терапии ЭД как излечение, удовольствие, удовлетворение партнерши, восстановление репродуктивной функции и естественность . Планирование сексуальной активности в связи с необходимостью приема таблетки неудобно для некоторых пациентов и их партнерш. Ежедневный прием препарата для лечения ЭД может быть единственным способом для пациентов, готовых к сексуальной активности в то время, которое они выбирают сами . Оптимальная продолжительность действия ингибитора ФДЭ-5 остается «terra incognita»: 97% мужчин переходят к сексуальному контакту не более чем через 4 ч после приема препарата .

К основным мотивам, не устраивающим пациента при приеме ФДЭ-5, относят зависимость сексуальной активности мужчины от приема препарата, тот факт, что партнерше может не понравиться, что ее сексуальность требует медикаментозного подкрепления, а также чувствительный удар по самолюбию мужчины . На вопрос, какие свойства препарата для лечения ЭД наиболее важны, 94% пациентов отметили, что обеспечение твердости эрекции важнее, чем длительность действия препарата. Степень твердости эрекции является комплексным фактором, определяющим эффективность лечения ЭД .

Были продемонстрированы эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ-5 на фоне их применения в режиме «по требованию» для лечения ЭД . Применение препаратов «по требованию» может исключить спонтанность сексуальных проявлений и быть в некоторой степени обременительным для пациентов и их партнерш .

Разработана парадигма применения препарата, которая позволяет исключить необходимость подстраивать сексуальную активность под время применения препарата и ориентироваться на индивидуальные потребности и спонтанную сексуальную активность . Тадалафил подходит для применения по схеме 1 р./сут для терапии ЭД, что обеспечивается длительным периодом полувыведения препарата, составляющим 17,5 ч .

В обобщенном виде предпосылки применения тадалафила при ЭД могут быть обозначены следующим образом :

стабильные концентрации достигаются на 5-й день при применении 1 р./сут;
период полувыведения: ~17,5 ч;
аккумуляция (1,6-кратная) соотносится с периодом полувыведения;
связывание препарата с белками плазмы крови составляет 94%;
прием пищи не влияет на всасывание препарата;
почечная и печеночная недостаточность (легкая/ умеренная) не являются облигатными ограничениями приема препарата.

В результате исследований фармакокинетики тадалафила при применении 1 р./сут установлено, что средний период полувыведения препарата составляет 17,5 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5 дней применения препарата по схеме 1 р./сут. Эта продолжительность периода эффективного действия препарата позволяет мужчинам с ЭД и их партнершам не привязывать сексуальную активность ко времени приема препарата. В 49% случаев тадалафил (Сиалис®) 5 мг эффективен со 2-го дня применения. Если пациенту нужен эффект препарата незамедлительно, он может принять препарат в дозе 20 мг, а со следующего дня начать прием препарата Сиалиса® 5 мг. Длительность применения дозы 5 мг не влияет на эффективность терапии.

Была проведена сравнительная оценка эффективности приема препарата Сиалис® 5 мг «по требованию» и 10 мг ежедневно по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения составила 12 нед. При этом отмечены достоверное улучшение качества эрекции по SEP2 (пенетрация) и SEP3 (успешный половой акт); достоверное улучшение международного индекса эректильной функции (МИЭФ) . Профиль нежелательных явлений препаратов Сиалис® 5 мг и Сиалис® 20 мг сопоставим. Сиалис® 5 мг существенно улучшает не только эректильную функцию, но и качество сексуальной жизни в паре. Весьма существенным моментом оказалось то, что на фоне лечения препаратом Сиалис® 5 мг более 50% мужчин вернулись к жизни без ЭД .

Учитывая тот факт, что ЭД нередко является предиктором системной эндотелиальной дисфункции у мужчин пожилого и преклонного возраста, большое значение приобретают возможность и сроки сочетанного применения нитратов. Силденафил и варденафил обладают одинаковыми (24 ч) сравнительными и минимальными по отношению к другим ингибиторам ФДЭ-5 (до 48 ч) сроками приема нитратов (табл. 2).

Мужчины повторно выбирают разные ингибиторы ФДЭ-5, чаще руководствуясь личными предпочтениями (рис. 6).

Выводы

Сиалис® 5 мг для ежедневного применения является эффективным и хорошо переносимым препаратом.
Эффективность 3-месячного или 2-летнего применения по результатам оценки МИЭФ была численно сопоставимой, а безопасность соотносилась с полученными ранее результатами анализа применения препарата «по потребности» .
Начало проявления эффективности отмечалось в первые дни (2-3-й) от начала терапии.
Стойкость клинического эффекта терапии (на фоне 12 нед. лечения после успешного начала) препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения позволяла большему количеству мужчин, чем на фоне применения плацебо, иметь успешные сексуальные контакты (85,9% против 70,2%; p<0,001) .
По сравнению с плацебо терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения сопровождалась улучшением психологических аспектов как у пациентов с ЭД, так и у их партнерш.
Длительная терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения представляет собой реальную альтернативу применению Сиалис® 20 мг «по потребности» для мужчин с ЭД.
Для пациентов с частой сексуальной активностью (более 2 р./нед.) рекомендованная частота приема - ежедневно, 1 р./сут 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
Суточная доза может быть снижена до 2,5 мг в зависимости от индивидуальной чувствительности.

В заключение уместно привести следующее высказывание: «… ингибиторы ФДЭ-5 являются особым классом лекарств. Они излечат гораздо больше людей, чем какие-либо другие классы препаратов в прошлом…» (П. Эллис).

Литература

Hatzimouradis K. et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation // Eur. Urol. 2010. Vol. 57. Р. 804-814.
Feldman Y.A. et al. // J Urol.1994. Vol. 151. Р. 54-61.
Moncada I. // Eur. Urol. 2003. Vol. 2. № 10. Р. 3-8.
Chew K.K. et al. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. Р. 41-45.
Ref. AHCPR BPH Guidelines 1994.
MMAS (Massachusetts Male Aging Study), 1994.
Montorsi F. et al. // Eur.Urol. 2003. Vol. 44. № 3. Р. 213-219.
MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male), 2003.
Roehrborn C.G., McConnell J.D. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epide-miology, and natural history. In: Wein A.J. et al. (eds) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Philadelphia, 9th ed. 2007.
Roehrborn C.G. Current medical therapies for men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia: achievements and limitations // Rev. Urol. 2008. Vol. 10. Р. 14-25.
Sagnier P.P. et al. // J. Urol. 1995. Vol. 153. Р. 669-673.
Schatzl G. et al. // Eur.Urol. 2001. Vol. 40. Р. 213-219.
Hanash K.A. // J Urol. 1997. Vol. 157. Р. 2135-2138.
Wespes et al. // Eur.Urol. 2006. Vol. 49. Р. 806-815.
Hatzimouratidis et al. // Eur.Urol. 2007. Vol. 51. Р.75-88.
Goldstein et al. // N. Engl. J. Med.1998. Vol. 338. Р. 1397-1404.
Eardley I et al. // J. Sex. Med. 2010. Vol. 7. Р. 524-540.
Fisher W et al. // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. Р. 675-684.
Hanson-Divers et al. // Hellstrom et al. J. Urol. 1998. Vol. 159 (5). Р. 1541-1547.
ED Follow Up Survey - May 13, 2010 organized by Olitzky Whittle LLC.
Dunn M et al. Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. Р. 119-123.
Claes H. et al. Characteristics and expectations of patients with erectile dysfunction:
Results of the SCORED study // Int. J Impot. Res. 2008. Vol. 20. Р. 418-424.
Hellstrom et al. // J Androl. 2002. Vol. 23. Р. 763-771.
Carson et al. // B.J.U. Int. 2004. Vol. 93. Р. 1276-1281.
Forgue S. et al. // Br. J Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 61. Р. 280-288.
Forgue S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 63. Р. 24-35.
Mulhall J.P. et al. Medication Utilization Behavior in Patients Receiving Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for ED // J Sex Med. 2005. Vol. 2. Р. 848-855.
Hatzichristou D. et al. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25 (2). Р.138-146.
Shabsigh R. et al. // Int. J. Impot. Res. 2010. Vol. 22 (1). Р. 1-8.

До тех пор пока животное чувствует себя в опасности и мозговой слой его надпочечников выбрасывает в кровь адреналин, аденилатциклазная система печени остается полностью активированной. В результате концентрация сАМР в клетках-мишенях поддерживается на относительно высоком уровне, что обеспечивает высокую скорость распада гликогена. Но как только опасность исчезает, секреция адреналина прекращается и его содержание в крови быстро падает в результате ферментативного расщепления в печени. По мере того как рецепторы адреналина становятся незанятыми, аденилатциклаза возвращается в неактивное состояние и образование сАМР прекращается. Оставшийся в клетке сАМР разрушается под действием фосфодиэстеразы (рис. 25-13)-фермента, катализирующего гидролиз З-фосфатной связи в сАМР с образованием свободного -аденозин-монофосфата (-АМР):

По мере уменьшения содержания сАМР в цитозоле происходит высвобождение сАМР, связанного с регуляторными субъединицами протеинкиназы.

Рис. 25-13. Действие фосфодиэстеразы на сАМР. Фосфодиэстераза многих тканей активируется ионами Этот эффект непрямой; сначала ионы связываются с регуляторным белком кальмодулином, а затем комплекс -кальмодулин присоединяется к фосфодиэстеразе вызывая активацию фермента.

В результате регуляторные субъединицы соединяются вновь с каталитическими и протеинкиназа переходит в неактивную форму. Фосфорилированная форма киназы фосфорилазы далее подвергается дефосфорилированию так же, как фосфорилаза а, под действием фосфатазы фосфорилазы. Все это возвращает систему гликогенолиза в исходное состояние. Одновременно происходит реактивация гликоген-синтазы путем ее дефосфорилирования.

Характерной особенностью фосфодиэстеразы является то, что она ингибируется кофеином и теофиллином - алкалоидами, содержащимися в небольших количествах в кофе и чае соответственно. Эти алкалоиды пролонгируют или усиливают действие адреналина путем снижения скорости распада сАМР. В ряде тканей фосфодиэстераза активируется ионами Этот эффект обусловлен связыванием ионов со специфическим -связывающим белком, называемым кальмодулином. Комплекс -кальмодулин присоединяется к фосфодиэстеразе и активирует ее. Кальмодулин представляет собой недавно открытый -связывающий белок, широко распространенный во всем животном мире. Почти у всех видов животных кальмодулин имеет одну и ту же аминокислотную последовательность, т.е. в эволюционном смысле это один из наиболее древних и в высшей степени консервативных животных белков. Концентрация ионов в цитозоле регулирует многие функции клетки; в силу этого ионы подобно сАМР, играют важную регуляторную роль как вторичный посредник.

Рис. 25-14. Кальмодулин играет роль медиатора во многих ферментативных реакциях и системах мембранного транспорта, активируемых ионами

Рис. 25-15. Эндокринная ткань поджелудочной железы. Помимо экзокринных, или ацинарных, клеток, синтезирующих пищеварительные ферменты в форме их зимогенов (гл. 24), в поджелудочной железе имеется эндокринная ткань, называемая островками Лангерганса. Остров - ковая ткань состоит из клеток разных типов, выделяющих специфические полипептидные гормоны. А. Общий вид поджелудочной железы. Б. Схематическое изображение островка Лангерганса; показаны типы клеток, перечисленные в табл. 25-5. В. Электронная микрофотография участка островка Лангерганса из поджелудочной железы человека. Видны А- В-и D-клетки.

Кальмодулин участвует в передаче сигнала, вызывающего увеличение концентрации ионов в цитозоле, путем образования комплекса -кальмодулин; далее этот комплекс связывается со специфическим -регулируемым белком, стимулируя его активность (рис. 25-14).

Пациентов, расслабляющий эффект β2 -адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации теофиллин увеличивает ОФВ1, в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении данного лекарственного средства. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания (ФВД).

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина частично обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ ); лекарственное средство является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ингибирование ФДЭ. При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы , вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками изоэнзимы ФДЭ более у больных бронхиальной астмой , чем у здоровых лиц. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков. Однако дериваты теофиллина , например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.
Большее значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом А1- и А2-аденозиновых рецепторов. Известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов - к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения A1-аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени - с увеличением числа A1-рецепторов.
Блокада аденозиновых рецепторов наблюдается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.
К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.
Некоторые исследования показали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой.
Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительности к метахолину. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции. Показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина , что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).
Теофиллин обладает также некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа - TNFa), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.
Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2, повышает количество Т-супрессоров в периферической крови.
У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра. Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы.
Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов.
Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов, что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом.
Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Лекарственное средство расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них.
Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект). Лекарственное средство повышает уровень простагландина Е1; снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5"-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.
При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников некоторые авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола.
Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов. При этом прирост их количества тем больше, чем меньше их исходное количество. Это приводит к повышению активности аденилатциклазной системы, что проявляется увеличением стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллин приводит также к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени к снижению числа A1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, терапия теофиллином корректирует нарушение соотношения подклассов аденоиновых рецепторов у больных